Apoptozes procesa mehānisms

Apoptozes procesu var aptuveni iedalīt šādos posmos:

Apoptozes signāla saņemšana → mijiedarbība starp apoptozi regulējošām molekulām → proteolītiskā enzīma (kaspāzes) aktivācija → iekļūšana nepārtrauktā reakcijas procesā

Sākuma fāze

Apoptozes ierosināšana ir vadības slēdžu sērijas atvēršana vai aizvēršana šūnā pēc tam, kad šūna sajūt atbilstošo signāla stimulu. Dažādi ārējie faktori apoptozi sāk dažādos veidos, kā rezultātā notiek atšķirīga signāla pārraide. Objektīvi runājot, izpratne par signālu pārraides sistēmu šūnu apoptozes procesā joprojām ir nepilnīga. Skaidrāki ceļi ir:

1) Šūnu apoptozes membrānas receptoru ceļš: dažādi ārējie faktori ir šūnu apoptozes iniciatori. Tie var pārraidīt apoptozes signālus caur dažādām signālu pārraides sistēmām un izraisīt šūnu apoptozi. Kā piemēru ņemsim Fas FasL:

Fas ir transmembrānas proteīns, kas pieder audzēja nekrozes faktoru receptoru virsģimenei. Tas var sākt apoptozes signāla transdukciju un izraisīt šūnu apoptozi, saistoties ar FasL. Tā aktivizēšana ietver virkni darbību: pirmkārt, ligands inducē receptora trimerizāciju un pēc tam veido apoptozi izraisošu kompleksu uz šūnu membrānas, kas ietver ar Fas saistīto proteīnu FADD ar nāves domēnu. Fas, pazīstams arī kā CD95, ir receptoru molekula, kas sastāv no 325 aminoskābēm. Kad Fas saistās ar ligandu FasL, tas var ierosināt letālu signāla transdukciju caur Fas molekulām, galu galā izraisot virkni raksturīgu izmaiņu šūnās un šūnu nāvi. Kā universāli izteikta receptoru molekula Fas var parādīties uz daudzu veidu šūnu virsmas, taču FasL ekspresijai ir savas īpašības. Tas parasti parādās tikai aktivētās T šūnās un NK šūnās. Tāpēc aktivētās killer imūnās šūnas var visefektīvāk nogalināt mērķa šūnas, izmantojot apoptozi. Fas molekulas intracelulārajam segmentam ir īpašs nāves domēns (DD). Pēc trimeriskā Fas un FasL kombinācijas trīs Fas molekulu nāves domēni tiek sagrupēti, citoplazmā piesaistot citu proteīnu FADD ar tādu pašu nāves domēnu. FADD ir nāves signāla transkripcijas savienojums, kas sastāv no divām daļām: C termināla (DD domēns) un N termināla (DED). DD domēns ir atbildīgs par saistīšanos ar DD domēnu Fas molekulas intracelulārajā segmentā. Pēc tam proteīns savieno citu nākamo komponentu ar DED ar DED, kas izraisa N-segmenta DED tūlītēju šķērssavienojumu ar neaktīvo kaspāzes 8 zimogēnu, polimerizējot vairākas kaspāzes 8 molekulas. Kaspāzes 8 molekula pēc tam tiek pārveidota no vienas ķēdes zimogēna par aktīvu dubultķēžu proteīnu, izraisot sekojošu kaskādes reakciju, proti, kaspāzes. Pēdējā tiek aktivizēta kā zimogēns, izraisot šādu kaskādes reakciju. Notiek apoptoze. Tāpēc TNF izraisītais apoptozes ceļš ir līdzīgs šim

2) Citohroma C izdalīšanās un kaspāžu aktivācijas bioķīmiskie ceļi

Mitohondriji ir šūnu dzīves aktivitāšu kontroles centrs. Tie ir ne tikai šūnu elpošanas ķēdes un oksidatīvās fosforilācijas centrs, bet arī šūnu apoptozes regulēšanas centrs. Rezultāti parādīja, ka citohroma C izdalīšanās no mitohondrijiem bija galvenais apoptozes solis. Citohroms C, kas izdalās citoplazmā, var apvienoties ar ar apoptozi saistīto faktoru 1 (Apaf-1) dATP klātbūtnē, veidojot polimēru, un veicināt kaspāzes -9 apvienošanos ar to, veidojot apoptotiskus ķermeņus. Kaspāze-9 ir aktivizēta, un aktivizētā kaspāze-9 var aktivizēt citas kaspāzes, piemēram, kaspāzes-3, lai izraisītu apoptozi. Turklāt mitohondriji atbrīvo arī apoptozi izraisošus faktorus, piemēram, AIF, kas piedalās kaspāzes aktivizēšanā. Var redzēt, ka attiecīgie apoptotisko ķermeņu komponenti pastāv dažādās normālu šūnu daļās. Apoptozi veicinošie faktori var izraisīt citohroma C izdalīšanos un apoptotisku ķermeņu veidošanos. Acīmredzot citohroma C izdalīšanās regulēšana no mitohondrijiem ir galvenais jautājums apoptozes molekulārā mehānisma izpētē. Lielākā daļa apoptozi stimulējošu faktoru aktivizē apoptozes ceļu caur mitohondrijiem. Tiek uzskatīts, ka citohroms C tiek atbrīvots arī no mitohondrijiem, izmantojot receptoru izraisītu apoptozi. Piemēram, šūnās, kas reaģē uz Fas, 1. tipa šūna (1. tips) satur pietiekami daudz kaspāzes 8, ko var aktivizēt nāves receptors, lai izraisītu apoptozi. Bcl-2 pārmērīga ekspresija šajās šūnās neinhibē Fas izraisīto apoptozi. Cita veida šūnās ({10}} tips), piemēram, hepatocītos, kaspāzes 8 aktivācija, ko mediē Fas receptors, nevar sasniegt ļoti augstu līmeni. Tāpēc apoptotiskais signāls šādās šūnās ir jāpastiprina ar apoptotisko mitohondriju ceļu, un Bid, Bcl-2 ģimenes proteīns, kas satur tikai BH3 domēnu, ir vēstnesis, kas pārraida apoptotisko signālu no cistolīzes enzīma 8 uz mitohondrijiem. .