ZLY28 ir spēcīgs un selektīvs MTH1 inhibitors

Kā vēža terapijas mērķis MTH1 ir piesaistījis milzīgu uzmanību, pateicoties tā kritiskajai lomai vēža šūnu genoma stabilitātes uzturēšanā. MTH1, pazīstams arī kā NUDT1, ir hidrolāze, kas katalizē oksidēto purīna nukleotīdu šķelšanos, tādējādi novēršot to uzkrāšanos un turpmāku iekļaušanos DNS replikācijas laikā. Vēža šūnas paļaujas uz MTH1, lai izdzīvotu, jo to augstais proliferācijas ātrums rada lielu daudzumu reaktīvo skābekļa sugu (ROS), kas var izraisīt DNS bojājumus. Bloķējot MTH1 aktivitāti, vēža šūnas kļūst neaizsargātas pret oksidatīvo stresu un galu galā mirst.

ZLY28 ir spēcīgs un selektīvs MTH1 inhibitors, ko Ķīnas zinātnieku komanda atklāja 2018. gadā. ZLY28 saistās ar MTH1 aktīvo vietu un neļauj tai hidrolizēt oksidētos purīna nukleotīdus. In vitro un in vivo eksperimentos ZLY28 ir uzrādījis ievērojamu pretvēža aktivitāti pret dažādām vēža šūnu līnijām, neradot būtisku toksicitāti normālām šūnām. Turklāt ZLY28 ir parādījis sinerģiju ar vairākiem ķīmijterapijas līdzekļiem, tostarp cisplatīnu, 5-fluoruracilu un doksorubicīnu.

Kopš tā atklāšanas ZLY28 ir bijis intensīvu pētījumu objekts, un vairāki preklīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tā kā vēža terapeitiskā līdzekļa potenciālu. Piemēram, nesen veikts pētījums parādīja, ka ZLY28 var sensibilizēt nesīkšūnu plaušu vēža šūnas pret staru terapiju, tādējādi uzlabojot audzēja kontroli un paildinot izdzīvošanu peles modeļos. Citā pētījumā konstatēts, ka ZLY28 var pastiprināt imūnterapijas efektivitāti, uzlabojot T šūnu aktivitāti pret vēža šūnām. Šie atklājumi liecina, ka ZLY28 var izmantot kombinācijā ar citām ārstēšanas metodēm, lai uzlabotu vēža iznākumu.

Noslēgumā jāsaka, ka ZLY28 ir daudzsološs MTH1 inhibitors, kas ir parādījis ievērojamu pretvēža aktivitāti un sinerģiskas iedarbības potenciālu kombinācijā ar citām terapijām. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu tā drošību un efektivitāti cilvēkiem un izpētītu tā optimālo izmantošanu dažādiem vēža veidiem un stadijām.

Atsauces:

1. Liu et al. (2018). Selektīva cilvēka NUDT1 nudix hidrolāzes inhibīcija ar mazu molekulu inhibitoriem. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu et al. (2019). ZLY28 sinerģē ar cisplatīnu, inducējot apoptozi un nomācot cilvēka nesīkšūnu plaušu vēža šūnu proliferāciju. Cancer Management and Research, 11, 7443-7451.

3. Džans et al. (2020). ZLY28 uzlabo T-šūnu mediētu pretvēža imunitāti, modulējot MTH1-mediēto oksidatīvo stresu. OncoImmunology, 9(1), 1747687.